Першы летапісны ўспамін аб горадзе адносіцца да 1156 г. У 1180 г. Мсціслаў лічыцца цэнтрам Княства. 3 канца ХV ст. звесткі аб Мсціславе губляюцца і ўсплываюць зноў толькі ў 1359 г., калі горад пераходзіць ва ўладанне князя Альгерда Гедымінавіча. Пасля яго смер-ці ў 1377 г. Мсціслаўскае княства пераходзіць да яго сына Лугвена (Сімяона). У 1386 г. сма-ленскі князь Святаслаў Акаянны спрабуе захапіць Мсціслаў, але безвынікова. Сын Лугвена Юрый падтрымліваў свайго дзядьку Свідрыгайлу ў барацьбе супраць узмацнення каталіцызму на беларускіх землях. Калі Свідрыгайла прайграў, Юрый вымушаны быў уцячы ў Маскву. Мсціслаў пераходзіць да яго сына Івана, які аддаў горад як пасаг сваёй дачцэ Ульяне, апошняя выйшла замуж за князя Міхайлу Жэслаўскага. Яго сын стаў заснавальнікам маскоўскай галіны князей Мсціслаўскіх. У Грунвальдскай бітве 1410 г. прымае ўдзел і мсціслаўская харугва. У 20-ых гг. XVI ст. Мсціслаўскае княства ператвараецца ў каралеўскае староства, якім валодаюць Мінічы, Палубенскія. 3 1569 г. Мсціслаў — цэнтр ваяводства. Па некаторых звестках, насельніцтва горада ў XVI—XVII стст. дасягала 30 000. У 1654—1661 гг. заняты рускімі войскамі. Адпаведна з пастановай сойма 1676 г., у горадзе адбудаваны ўмацаванні, якія былі зноў пашкоджаны ў час Паўночнай вайны. 3 1772 г.— у складзе Расіі. Статус па-вятовага цэнтра набывае ў 1778 г. У гэты ж час горад атрымлівае новы герб — чырвоную лісіцу, гэтым царскі ўрад нагадваў аб тым, што калісьці Мсціслаў плаціў дань скурамі ліс. У XIX ст. горад стаў занепадаць, чаму яшчэ больш спрыялі пажары 1858 і 1863 гг. У 1880 г. у горадзе лічыцца 1036 драўляных і 12 каменных дамоў, насельніцтва — больш за 7700. У канцы XIX ст. дробных прадпрыемстваў — 17. Савецкая ўлада ўстаноўлена ў лістападзе 1917 г. У 1924 г. становіцца цэнтрам раёна. У 1939 г. налічвалася 8100 чалавек.
Сёння Мсціслаў — раённы цэнтр Магілёўскай вобласці.